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前沿解讀 | 層浪流式助力揭秘CXXC1-FOXP3在Treg細胞表觀遺傳及功能穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機制

內(nèi)容摘要

調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）是維持免疫系統(tǒng)平衡的重要細胞，在預(yù)防自身免疫疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。作為Treg細胞的關(guān)鍵標志，轉(zhuǎn)錄因子FOXP3對于Treg細胞功能的維持不可或缺。然而，F(xiàn)OXP3如何與表觀遺傳學(xué)分子合作，共同調(diào)控Treg基因表達的機制尚且處于未知狀態(tài)。

近日，浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院的汪洌和沈立團隊在《eLife》雜志上發(fā)表研究成果，首次發(fā)現(xiàn)CXXC1蛋白是FOXP3的重要共因子。他們發(fā)現(xiàn)，CXXC1通過維護基因啟動子區(qū)域的H3K4me3活性修飾，來調(diào)控Treg細胞的功能和免疫穩(wěn)態(tài)。

科研團隊介紹

浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院汪洌和沈立教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊，一直專注于調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的免疫調(diào)控研究，尤其關(guān)注它們的表觀遺傳調(diào)控機制。團隊融合了免疫學(xué)和表觀遺傳學(xué)技術(shù)，如CUT&Tag組蛋白修飾繪圖、單細胞測序等手段，同時還構(gòu)建了CRISPR基因敲除小鼠和多種疾病模型，從多個角度系統(tǒng)解析Treg細胞的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。依托國家重點實驗室平臺，團隊在《Nature Immunology》等頂級期刊上發(fā)表了多項重要科研成果，為免疫學(xué)研究貢獻了新發(fā)現(xiàn)。

研究內(nèi)容

CXXC1與FOXP3協(xié)同調(diào)控Treg功能

團隊首先應(yīng)用CUT&Tag技術(shù)繪制了Treg細胞的H3K4me3全基因組圖譜。結(jié)果顯示，F(xiàn)OXP3結(jié)合位點與H3K4me3峰高度重合，主要集中在啟動子區(qū)域，提示FOXP3偏向活躍型染色質(zhì)（見圖1）。進一步免疫共沉淀和免疫熒光實驗確認，CXXC1可以與FOXP3在細胞核內(nèi)直接結(jié)合，協(xié)同調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。

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圖1

CXXC1缺失引發(fā)嚴重自身免疫疾病

團隊構(gòu)建了 Treg 特異性敲除 Cxxc1 的小鼠（cKO），這類小鼠出現(xiàn)嚴重炎癥反應(yīng)以及 Treg 功能缺陷。cKO 小鼠在 3 周齡后，出現(xiàn)全身性炎癥癥狀，包括皮膚潰瘍、多器官淋巴細胞浸潤，同時伴有脾腫大、淋巴結(jié)腫大，體內(nèi) Treg 細胞數(shù)量減少，效應(yīng) T 細胞過度活化。在體內(nèi)實驗?zāi)Ｐ停鐚嶒炐宰陨砻庖咝阅X脊髓炎（EAE）和結(jié)腸炎模型中，cKO 小鼠的 Treg 細胞無法有效抑制免疫反應(yīng)，導(dǎo)致疾病惡化。

研究人員通過流式細胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，cKO 小鼠腸道、肝臟、肺中的 Treg 細胞顯著減少，CD8+ T 細胞及效應(yīng)記憶 T 細胞（CD44highCD62Llow）增多，IFN-γ、IL-17 等促炎因子分泌增加（見圖2）。

圖3.png

圖2

將 cKO 小鼠的 Treg 細胞移植到實驗小鼠中，接受移植的小鼠 EAE 癥狀加重，脊髓中 Th17 細胞浸潤增加（見圖3）。

圖4.png

圖3

這些結(jié)果表明，CXXC1 缺失會導(dǎo)致 Treg 細胞穩(wěn)態(tài)失衡，引發(fā)系統(tǒng)性自身免疫反應(yīng)，其表型與 Foxp3 缺陷小鼠類似。

單細胞轉(zhuǎn)錄組與TCR分析

通過單細胞測序分析，研究人員發(fā)現(xiàn) CXXC1 對維持 Treg 細胞亞群穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。在 cKO 小鼠的 Treg 細胞中，naive 亞群數(shù)量減少，激活亞群增多，且細胞出現(xiàn)向激活狀態(tài)的異常分化。同時，Treg 細胞中抑制分子（如 IL10）和穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因的表達顯著降低，促炎基因（如 IFN-γ）表達上調(diào)。利用流式細胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，Cxxc1 缺失小鼠的 IFN-γ 表達減少明顯，Ki-67 + 增殖細胞的比例也顯著降低（見圖4）。

圖5.png

圖5

H3K4me3廣度的調(diào)控機制

研究發(fā)現(xiàn)，CXXC1 缺失會導(dǎo)致 Treg 關(guān)鍵基因啟動子區(qū)域的 H3K4me3 廣度減小。這些寬域修飾與基因的高效轉(zhuǎn)錄以及細胞身份的維持密切相關(guān)。團隊通過全基因組甲基化測序（WGBS）證實，CXXC1 缺失對 DNA 甲基化沒有影響，這表明 CXXC1 的功能主要依賴于對 H3K4me3 的修飾（見圖5）。

圖6.png

圖5

研究總結(jié)

這項研究首次揭示 CXXC1 作為 FOXP3 的共因子，通過 H3K4me3 修飾而非 DNA 甲基化調(diào)控 Treg 細胞功能。結(jié)合CUT&Tag、RNA-seq等多組學(xué)整合，系統(tǒng)地解析了Treg的表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，通過EAE、結(jié)腸炎模型和混合嵌合體小鼠（het-KO），明確CXXC1在體內(nèi)Treg功能中的必要性。為深入理解 Treg 細胞的調(diào)控機制提供了新視角，也為自身免疫性疾病的治療提供了潛在的新靶點。

流式亮點

LongCyte?流式細胞儀：助力科研探索

在本研究中，層浪生物的LongCyte?流式細胞儀為關(guān)鍵實驗提供了高效支持。無論是在表面標志物檢測，還是細胞內(nèi)細胞因子與轉(zhuǎn)錄因子分析中，LongCyte?均展現(xiàn)出高靈敏度和高分辨率，能夠準確捕獲微弱信號，區(qū)分復(fù)雜細胞群體。其先進的多色熒光檢測技術(shù)大幅提升了數(shù)據(jù)質(zhì)量與實驗效率，為科研團隊節(jié)省了大量時間和精力。

參考文獻：Xiaoyu Meng, Yezhang Zhu, Kuai Liu, Yuxi Wang, Xiaoqian Liu, Chenxin Liu, Yan Zeng, Shuai Wang, Xianzhi Gao, Xin Shen, Jing Chen, Sijue Tao, Qianying Xu, Linjia Dong, Li Shen, Lie Wang. (2025) CXXC-finger protein 1 associates with FOXP3 to stabilize homeostasis and suppressive functions of regulatory T cells eLife 13:RP103417.

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